생분해성 마이크로니들 기반 혈관외 장착장치가 혈관 손상 후 신내막 형성에 미치는 영향

이강주¹, 박승현¹, 이지영¹, 주현철², 장의화², 류원형¹, 윤영남²

1 School of Mechanical Engineering, Yonsei University, 2 Division of Cardiovascular Surgery, Severance Cardiovascular Hospital, Yonsei University College of Medicine

Background : 혈관우회로 술후에 나타나는 도관 재협착은 환자에게 매우 치명적인 영향을 미치게 된다. 문합부위 등에서 나타나는 재협착은 혈관 신내막의 과형성 (neointimal hyperplasia; NH) 에 의한 것으로 통상적인 내과적인 치료가 매우 힘들다. 혈관내막손상시 혈관중간막 (tunica media)에 발생하는 평활근 세포의 비정상적인 증식은 혈관내부로부터 paclitaxel (PTX) 와 같은 항증식성 약제를 도포한 약물방출스텐트로 예방할 수 있는 것으로 알려져 있으나 혈류로의 약물소실이 많기 때문에 약물 전달의 효용면에서 다소 기능이 떨어지며 재협착부위나 도관문합부위에서 성적이 다소 떨어지는 것으로 알려져 있다. 이를 보완하기 위해, 본 연구팀은 생분해성 마이크로니들을 이용한 약물전달 장치 (microneedle cuff; MNC) 를 개발하여 이 장치의 효용성을 평가하고자 하였다.

Methods : MNC는 생분해성 폴리머 PLGA 90/10을 이용하여 만들었으며, 마이크로니들의 배열은 공간적 개별 가온 시스템 (spatially-discrete thermal drawing system)을 이용하여 제작하였으며, 마이크로니들의 첨부는 paclitaxel로 코팅처리 하였다. 3~4kg 사이의 뉴질랜드산 토끼를 사용하였으며, 이의 복부대동맥은 혈관내에서 세차례의 내막박리를 시행하였다 (balloon injury model). MNC는 내막손상부위 복부대동맥 외벽에 장착 및 고정한 후 2주 ~ 4주 동안 사육 하였다. 2주 후 paclitaxel에 형광물질을 tagging 하여 약물의 분포의 양상 및 약물분포량을 평가하였으며, balloon injury 만의 가했던 대동맥 (balloon injury 군)과 balloon injury 후 MNC 가 장착된 동물 (MNC 장착군) 의 대동맥을 채취하여 약물의 분포, 대동맥 내막의 증식 및 조직학적 변화 여부를 관찰하였다.

Results : 마이크로니들의 형상을 조절하여 장치가 효과적으로 혈관의 외막 및 중간막에 도달하고 내막손상을 초래하지 않음을 조직학적으로 확인하였다. 내막장착 2주 후 형광물질 접착 paclitaxel의 분포를 평가한 결과, 기존에 연구되는 다른 장치와 비교한 결과 약 200배의 약물분포를 확인하였다. 내막증식 효과에 있어서, MNC 는 balloon injury만 가했던 군에 비해 2주와 4주째 유의하게 감소효과를 확인하였다. 장착 4주 후 혈관의 신내막 형성 면적이 balloon injury 군에 비해 (28%) MNC 장착군 (11%) 에서 유의하게 감소하였으며, MNC를 통해 조직병리학적으로도 유의한 신내막 과형성을 방지할 수 있었다.

Conclusion : 본 연구를 통하여 생분해성 마이크로니들 기반 약물장착장치가 기존의 마이크로니들이 없는 wrap 형상의 혈관외 장치에 비해 균일한 다량의 약물전달을 효과적을 할 수 있으며, 토끼 balloon injury 모델에서 혈관 신내막형성의 방지역할을 할 수 있음을 확인하였다. 추후에 장치의 실용화를 위한 MNC의 장착기구 개발, 약물 전달후 세포단계에서의 안정성 평가, 가장 효과적인 약물의 선정등의 추가 연구가 필요할것으로 생각된다.

책임저자: 윤영남

Division of Cardiovascular Surgery, Severance Cardiovascular Hospital, Yonsei University College of Medicine

연락처 : 윤영남, Tel: 02-2228-8480 , E-mail : ynyoun@yuhs.ac